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Danazol Danazolo, USP è uno steroide sintetico derivato da ethisterone. Si tratta di un bianco pallido polvere cristallina di colore giallo, praticamente insolubile o insolubile in acqua e scarsamente solubile in alcool. Chimicamente, Danazolo, USP è 17 & alpha; - Pregna-2,4-dien-20-yno [2,3- d] - isoxazol-17-olo, che ha la seguente formula di struttura: C 22 H 27 NO 2 P. M. 337,46 C 22 H 27 NO 2 P. M. 337,46 Danazol capsule USP per la somministrazione orale, contiene 50 mg, 100 mg o 200 mg di danazolo, USP. Inoltre, ogni capsula contiene i seguenti ingredienti inattivi: ossido di ferro nero, D & amp; C nessun giallo. 10, D & amp; C giallo n. 10 lacca di alluminio, FD & amp; C blu n. 1 lago di alluminio, FD & amp; C blu n. 2 lago di alluminio, FD & amp; C rosso n. 40 lacca di alluminio, gelatina, lattosio monoidrato, magnesio stearato, smalto farmaceutico, glicole propilenico, sodio amido glicolato, acido stearico e diossido di titanio I gusci 50 mg e 100 mg capsule contengono anche FD & amp; C nessun giallo. 6. La capsula shell 200 mg contiene anche FD & amp; C rosso n. 40 e D & amp; C rosso n. 28. Danazol - Farmacologia Clinica Danazol sopprime l'asse ipofisi-ovaio. Questa soppressione è probabilmente una combinazione di risposta ipotalamo-ipofisi depresso per la produzione di estrogeni abbassato, l'alterazione del metabolismo degli steroidi sessuali, e l'interazione di danazolo con i recettori degli ormoni sessuali. L'unico altro effetto ormonale dimostrabile è debole attività androgenica. Danazol deprime l'uscita di entrambi ormone follicolo-stimolante (FSH) e dell'ormone luteinizzante (LH). Recenti dati indicano un effetto inibitorio diretta nei siti delle gonadi e un legame di Danazol ai recettori di steroidi gonadici a organi bersaglio. Inoltre, Danazolo ha dimostrato di diminuire significativamente IgG, IgM e IgA livelli, così come fosfolipidi e isotopi IgG autoanticorpi in pazienti con endometriosi e associati elevazioni di autoanticorpi, suggerendo questo potrebbe essere un altro meccanismo attraverso il quale facilita la regressione della malattia. Nel trattamento di endometriosi, Danazolo altera il tessuto endometriale normale e ectopica modo che diventi inattivo e atrofica. completa risoluzione delle lesioni endometriali si verifica nella maggior parte dei casi. Cambiamenti nella citologia vaginale e muco cervicale riflettono l'effetto soppressivo del Danazol sull'asse ipofisi-ovaio. Nel trattamento della malattia fibrocistica del seno, Danazol di solito produce parziale a completa scomparsa della nodularità e completo sollievo del dolore e tenerezza. si possono verificare variazioni del ciclo mestruale. In generale, l'azione ipofisi-soppressiva di Danazolo è reversibile. L'ovulazione e sanguinamento ciclico di solito ritornano entro 60 a 90 giorni quando la terapia con Danazol viene interrotta. Nel trattamento di angioedema ereditario, Danazol a dosi efficaci previene gli attacchi della malattia caratterizzata da edema episodica dei visceri addominali, arti, viso, e delle vie aeree che può essere invalidante e, se le vie aeree è coinvolto, fatale. Inoltre, Danazolo corregge parzialmente o completamente i anomalia primaria biochimica di angioedema ereditario aumentando i livelli di inibitore carente esterasi C1 (C1EI). Come risultato di questa azione sono aumentati i livelli sierici di componente C4 del sistema del complemento. farmacocinetica Assorbimento: Dopo la somministrazione orale di una dose da 400 mg a volontari sani di sesso maschile, le concentrazioni plasmatiche di picco di Danazol viene raggiunto da 2 a 8 ore, con un valore di T max mediano di 4 ore. siano rispettate le condizioni di stato stazionario dopo 6 giorni di somministrazione due volte al giorno di danazolo. I parametri farmacocinetici per Danazol dopo la somministrazione di una dose orale di 400 mg per i maschi sani sono riassunti nella tabella seguente: studi di biodisponibilità indicano che i livelli ematici non aumentano proporzionalmente con l'aumento della dose somministrata. somministrazione di una dose singola di danazolo in volontarie sane scoperto che un aumento del 4 volte la dose prodotto solo una piega aumento dell'1,6 e 2,5 dell'AUC e 1,3 e 2,2 volte aumento della C max nel digiuno e la Fed, rispettivamente. Un simile livello di proporzionalità non dosaggio è stata osservata allo stato stazionario. somministrazione di una singola dose di 100 mg e 200 mg capsule di danazolo in volontarie mostrato che sia l'estensione della disponibilità e della concentrazione plasmatica massima aumentata di 3 a 4 volte, rispettivamente, dopo un pasto (& gt; 30 grammi di grasso), quando confrontati allo stato di digiuno. Inoltre, il cibo anche ritardato tempo medio di concentrazione di picco di Danazol di circa 30 minuti. Anche dopo somministrazioni multiple in condizioni di cibo / digiuno meno estreme, rimanevano circa una differenza di 2 a 2,5 volte nella biodisponibilità tra la Fed e gli stati a digiuno. Danazolo è lipofila e può suddividere nelle membrane cellulari, indicando la probabilità di distribuzione in compartimenti dei tessuti profondi. Metabolismo ed escrezione Danazol sembra essere metabolizzata ed i metaboliti vengono eliminati per via renale e fecale. I due metaboliti primari escreti nelle urine sono 2-idrossimetil Danazolo e ethisterone. Almeno dieci prodotti diversi sono stati identificati nelle feci. L'eliminazione riportato emivita di Danazolo è variabile nei diversi studi. L'emivita media di Danazol nei maschi sani è 9.7 h. Dopo 6 mesi di 200 mg tre volte al giorno di dosaggio nei pazienti endometriosi, l'emivita di danazolo è stato segnalato come 23,7 ore. Indicazioni e impiego per Danazol Endometriosi Danazol capsule USP sono indicati per il trattamento dell'endometriosi suscettibili di gestione ormonale. Malattia fibrocistica del seno La maggior parte dei casi di malattia fibrocistica del seno sintomatica possono essere trattati con semplici misure (ad esempio, reggiseni imbottiti e analgesici). Nei pazienti non frequenti, sintomi di dolore e tenerezza possono essere abbastanza grave da giustificare il trattamento con la soppressione della funzione ovarica. Danazol capsule USP sono di solito efficace nel diminuire nodularità, il dolore, e la tenerezza. Va sottolineato al paziente che questo trattamento non è innocuo in quanto comporta notevoli alterazioni dei livelli ormonali e che la ricorrenza dei sintomi è molto comune dopo l'interruzione della terapia. L'angioedema ereditario Danazol capsule USP sono indicati per la prevenzione degli attacchi di angioedema di tutti i tipi (cutanea, addominale, laringe) nei maschi e nelle femmine. Controindicazioni Danazol non deve essere somministrato a pazienti con: 1. anormale sanguinamento genitale non diagnosticato. 2. marcatamente compromessa funzionalità epatica, renale o cardiaca. 3. gravidanza. (Vedi AVVERTENZE.) 4. L'allattamento al seno. 5. Porfiria - Danazolo può indurre ALA attività sintetasi e quindi porfirina metabolismo. 6. tumore androgeno-dipendente. 7. trombosi attiva o malattia tromboembolica e la storia di tali eventi. 8. Ipersensibilità al Danazol. Avvertenze L'utilizzo di Danazolo durante la gravidanza è controindicato. Un test sensibili (ad esempio beta prova subunità se disponibile) in grado di determinare gravidanza iniziale è consigliato subito prima dell'inizio della terapia. Inoltre un metodo non ormonale di contraccezione deve essere usato durante la terapia. Se un paziente rimane incinta durante l'assunzione di Danazol, la somministrazione del farmaco deve essere interrotto e il paziente deve essere informata del potenziale rischio per il feto. L'esposizione a Danazolo in utero può provocare effetti androgenici sul feto di sesso femminile; segnalazioni di ipertrofia del clitoride, la fusione labiale, difetto seno urogenitale, atresia vaginale, e genitali ambigui sono stati ricevuti (vedi PRECAUZIONI, gravidanza, effetti teratogeni). Tromboembolia, sono stati riportati eventi trombotici e tromboflebitica tra cui trombosi del seno sagittale e pericolosa per la vita o ictus fatali. L'esperienza con la terapia a lungo termine con Danazolo è limitata. Peliosi epatica e adenoma benigno epatica sono stati osservati con l'uso a lungo termine. Peliosi epatica e adenoma epatico possono essere in silenzio fino complicata da acuta, emorragia intraddominale potenzialmente pericolosa per la vita. Il medico quindi dovrebbe essere attenti a questa possibilità. Si dovrebbe tentare di determinare la dose più bassa in grado di fornire una protezione adeguata. Se il farmaco è stato iniziato in un momento di esacerbazione di edema angioneurotico ereditario a causa di traumi, stress o altra causa, i tentativi periodici per diminuire o sospendere le terapie deve essere considerata. Danazolo è stata associata a diversi casi di ipertensione endocranica benigna conosciuta anche come pseudotumor cerebri. I primi segni e sintomi di ipertensione endocranica benigna includono papilledema, mal di testa, nausea e vomito e disturbi visivi. I pazienti con questi sintomi dovrebbero essere sottoposti a screening per papilledema e, se presenti, i pazienti devono essere avvisati di interrompere immediatamente Danazolo e essere indicati un neurologo per ulteriori diagnosi e la cura. Una temporanea alterazione delle lipoproteine, sotto forma di lipoproteine ad alta densità sono diminuiti e, eventualmente, un aumento delle lipoproteine a bassa densità è stata osservata durante la terapia Danazol. Queste alterazioni possono essere contrassegnati, e prescrittori dovrebbero considerare il potenziale impatto sul rischio di aterosclerosi e malattia coronarica in accordo con il potenziale beneficio della terapia per il paziente. Prima di iniziare la terapia della malattia fibrocistica del seno con Danazol, dovrebbe essere escluso carcinoma della mammella. Tuttavia, nodularità, il dolore, la tenerezza a causa di malattia fibrocistica del seno può impedire il riconoscimento del carcinoma sottostante prima del trattamento è iniziato. Pertanto, se presente nodulo persiste o allarga durante il trattamento, carcinoma deve essere considerato e esclusa. I pazienti devono essere guardati molto attentamente per i segni di effetti androgenici alcuni dei quali non può essere reversibile anche quando la somministrazione del farmaco viene interrotto. Precauzioni Perché Danazolo può causare un certo grado di ritenzione di liquidi, condizioni che potrebbero essere influenzate da questo fattore, come l'epilessia, l'emicrania, o disfunzione cardiaca o renale, policitemia e ipertensione richiedono un'attenta osservazione. Usare con cautela nei pazienti con diabete mellito. Dal momento che la disfunzione epatica si manifesta con modesto incremento dei livelli delle transaminasi sieriche è stata riportata nei pazienti trattati con Danazol, test di funzionalità epatica periodica devono essere eseguiti (vedi AVVERTENZE e le reazioni avverse). La somministrazione di Danazol è stato segnalato per causare esacerbazione delle manifestazioni di porfiria acuta intermittente (vedi Controindicazioni). monitoraggio Laboratorio dello stato ematologico deve essere considerato. Interazioni farmacologiche Il prolungamento del tempo di protrombina si verifica in pazienti stabilizzati con warfarin. La terapia con Danazolo può causare un aumento dei livelli di carbamazepina in pazienti che assumono entrambi i farmaci. Danazolo può causare resistenza all'insulina. Si deve usare cautela quando viene utilizzato con farmaci antidiabetici. Danazolo possono elevare i livelli plasmatici di ciclosporina e tacrolimus, portando ad un aumento della tossicità renale di questi farmaci. Il monitoraggio delle concentrazioni sistemiche di questi farmaci e per adattare la dose può essere necessaria quando usati in concomitanza con Danazol. Danazolo può aumentare la risposta calcemica di analoghi della vitamina D sintetica in ipoparatiroidismo primario. Il rischio di miopatia e rabdomiolisi è aumentato dalla somministrazione concomitante di danazolo con statine come la simvastatina, atorvastatina e lovastatina. Si deve usare cautela se usato in concomitanza. Consultare l'etichettatura dei prodotti per statine per informazioni specifiche sulle restrizioni della dose in presenza di Danazol. Test di laboratorio trattamento Danazolo può interferire con le determinazioni di laboratorio di testosterone, androstenedione e deidroepiandrosterone. Altri eventi metabolici comprendono una riduzione della tiroide globulina legante e T4 con aumento della captazione di T3, ma senza disturbo di ormone stimolante la tiroide o di indice di tiroxina libera. Cancerogenesi, mutagenesi, effetti sulla fertilità I dati attuali non sono sufficienti per valutare la cancerogenicità di danazolo. Gravidanza Gravidanza categoria X Danazol somministrato per via orale a ratti in stato di gravidanza dal 6 ° attraverso il 15 ° giorno di gestazione a dosi fino a 250 mg / kg / giorno (da 7 a 15 volte la dose umana) non ha causato embriotossicità indotto da farmaci o teratogenicità, nè differenza di dimensioni lettiera , vitalità o il peso della prole rispetto ai controlli. Nei conigli, la somministrazione di Danazol nei giorni 6 e 18 di gestazione a dosi di 60 mg / kg / die e superiori (da 2 a 4 volte la dose umana) ha determinato l'inibizione dello sviluppo fetale. Le madri che allattano uso pediatrico La sicurezza e l'efficacia in pazienti pediatrici non sono state stabilite. Usa Geriatric Gli studi clinici di Danazol non hanno incluso un numero sufficiente di soggetti di età compresa tra 65 e oltre per determinare la sicurezza e l'efficacia del Danazolo nei pazienti anziani. Reazioni avverse I seguenti eventi sono stati riportati in associazione con l'uso di Danazol: Androgeni come gli effetti includono l'aumento di peso, acne e seborrea. irsutismo lieve, edema, perdita di capelli, il cambiamento di voce, che può assumere la forma di raucedine, mal di gola o di instabilità o di approfondimento di pece, possono verificarsi e può persistere anche dopo l'interruzione della terapia. Ipertrofia del clitoride è rara. Altri effetti endocrini sono possibili disturbi mestruali, tra cui spotting, l'alterazione dei tempi di ciclo e amenorrea. Anche se il sanguinamento ciclico e l'ovulazione di solito ritornano entro 60 a 90 giorni dopo l'interruzione della terapia con danazolo, è stata riportata occasionalmente amenorrea persistente. Flushing, sudorazione, secchezza vaginale e irritazione e la riduzione delle dimensioni del seno, può riflettere l'abbassamento degli estrogeni. Sono stati segnalati nervosismo e labilità emotiva. Nel maschio una modesta riduzione della spermatogenesi può essere evidente durante il trattamento. Anomalie di volume di sperma, la viscosità, il numero di spermatozoi e motilità possono verificarsi nei pazienti che ricevono terapia a lungo termine. disfunzione epatica, come evidenziato dagli enzimi sierici reversibili e / o ittero, è stata riportata in pazienti che hanno ricevuto un dosaggio giornaliero di Danazol di 400 mg o più. Si raccomanda che i pazienti che ricevono Danazol essere monitorati per la disfunzione epatica da test di laboratorio e l'osservazione clinica. Sono state riportate tossicità epatica grave tra cui ittero colestatico, peliosi epatica, e adenoma epatica (vedere avvertenze e precauzioni). Anomalie nei test di laboratorio possono verificarsi durante la terapia con danazolo compreso CPK, la tolleranza al glucosio, glucagone, legante della tiroide globulina, gli ormoni sessuali globulina legante, altre proteine plasmatiche, lipidi e lipoproteine. Sono state segnalate le seguenti reazioni, una relazione causale con la somministrazione di Danazol non è stata né confermata né smentita; allergiche: orticaria, prurito e raramente, congestione nasale; effetti sul SNC: mal di testa, nervosismo e labilità emotiva, capogiri e svenimenti, depressione, stanchezza, disturbi del sonno, tremore, parestesie, debolezza, disturbi visivi, e raramente, ipertensione endocranica benigna, ansia, alterazioni dell'appetito, brividi, e raramente convulsioni, sindrome di Guillain sindrome - Barre; gastrointestinale: gastroenterite, nausea, vomito, costipazione, e raramente, pancreatite e peliosi milza; muscolo-scheletrico: crampi muscolari o spasmi, o dolori, dolori articolari, di blocco articolare, gonfiore alle articolazioni, dolore a schiena, collo, o delle estremità, e raramente, sindrome del tunnel carpale che può essere secondaria alla ritenzione di liquidi; genito-urinario: ematuria, prolungata post-terapia amenorrea; ematologico: un aumento di globuli rossi e piastrine. Reversibile eritrocitosi, leucocitosi o policitemia possono essere provocati. Eosinofilia, leucopenia e trombocitopenia sono stati anche notato. Pelle: eruzioni cutanee (maculopapulare, vescicolare, papulare, purpurica, petecchiali), e raramente, sensibilità al sole, sindrome di Stevens-Johnson ed eritema multiforme; altro: è aumentato il fabbisogno di insulina nei pazienti diabetici, il cambiamento della libido, infarto del miocardio, palpitazioni, tachicardia, aumento della pressione sanguigna, polmonite interstiziale, e raramente, la cataratta, sanguinamento delle gengive, febbre, dolore pelvico, secrezione dal capezzolo. tumori epatici maligni sono stati riportati in rari casi, dopo l'uso a lungo termine. Danazolo Dosaggio e somministrazione Endometriosi In moderata a grave malattia, o in pazienti infertili a causa di endometriosi, si raccomanda una dose iniziale di 800 mg somministrata in due dosi separate. Amenorrea e rapida risposta ai sintomi dolorosi si ottiene meglio a questo livello di dosaggio. La titolazione graduale verso il basso per una dose sufficiente a mantenere amenorrea può essere considerato in base alla risposta del paziente. Per i casi lievi, una dose giornaliera di 200 mg a 400 mg somministrati in due dosi separate è raccomandata e può essere regolata in base alla risposta del paziente. La terapia deve iniziare durante le mestruazioni. In caso contrario, prove appropriate devono essere eseguite per garantire che il paziente non è in stato di gravidanza durante la terapia con Danazol capsule (vedi controindicazioni ed avvertenze). È essenziale che la terapia continua ininterrotta da 3 a 6 mesi, ma può essere esteso a 9 mesi, se necessario. Dopo l'interruzione della terapia, se i sintomi si ripresentano, il trattamento può essere ripreso. Malattia fibrocistica del seno Il dosaggio giornaliero totale di danazolo capsule per la malattia fibrocistica del seno varia da 100 mg a 400 mg somministrati in due dosi separate a seconda della risposta del paziente. La terapia deve iniziare durante le mestruazioni. In caso contrario, prove appropriate devono essere eseguite per garantire che il paziente non è in stato di gravidanza durante la terapia con Danazol capsule. Un metodo non ormonale di contraccezione è consigliato quando Danazol capsule vengono somministrati a questo dosaggio, dal momento che l'ovulazione non può essere soppressa. Nella maggior parte dei casi, il dolore al seno e la tenerezza sono significativamente alleviati entro il primo mese ed eliminati 2 o 3 mesi. Solitamente eliminazione della nodularità richiede 4 a 6 mesi di terapia ininterrotta. schemi regolari mestruali, i modelli mestruali irregolari, e amenorrea ciascuno si verificano in circa un terzo dei pazienti trattati con 100 mg di danazolo capsule. modelli mestruali irregolari e amenorrea sono osservati più frequentemente con dosi più elevate. Studi clinici hanno dimostrato che il 50% dei pazienti può mostrare evidenza di recidiva dei sintomi entro un anno. In tal caso, il trattamento può essere ripristinato. L'angioedema ereditario I requisiti di dosaggio per il trattamento continuo di angioedema ereditario con Danazolo capsule devono essere personalizzata sulla base della risposta clinica del paziente. Si raccomanda che il paziente essere avviato su 200 mg, due o tre volte al giorno. Dopo una risposta iniziale favorevole è ottenuto in termini di prevenzione di episodi di attacchi edematosi, il corretto dosaggio continua dovrebbe essere determinato diminuendo il dosaggio di 50% o meno ad intervalli da uno a tre mesi o più se la frequenza di attacchi prima dettami trattamento . Se si verifica un attacco, il dosaggio giornaliero può essere aumentato fino a 200 mg. Durante la fase di regolazione della dose, un attento monitoraggio della risposta del paziente è indicato, in particolare se il paziente ha una storia di coinvolgimento delle vie aeree. Come viene fornito Danazol Danazol capsule USP sono disponibili i seguenti:
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