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Detrol Detrol compresse contengono tolterodina tartrato. La frazione attiva, tolterodina, è un antagonista dei recettori muscarinici. Il nome chimico del tolterodina tartrato è (R) -2- [3- [bis (1-metiletil) ammino] 1-fenilpropil] -4-metilfenolo [R - (R *, R *)] - 2,3dihydroxybutanedioate ( 1: 1) (sale). La formula empirica di tolterodina tartrato è C 26 H 37 NO 7. e il suo peso molecolare è 475,6. La formula di struttura di tolterodina tartrato è rappresentato qui di seguito: Tolterodina tartrato è un bianco, polvere cristallina. Il valore di pKa è 9.87 e la solubilità in acqua è 12 mg / mL. È solubile in metanolo, scarsamente solubile in etanolo, e praticamente insolubile in toluene. Il coefficiente di ripartizione (Log D) tra n-ottanolo e acqua è 1.83 a pH 7.3. Detrol Compresse per somministrazione orale contiene 1 o 2 mg di tolterodina tartrato. Gli ingredienti inattivi sono silice colloidale anidra, calcio idrogeno fosfato diidrato, cellulosa microcristallina, ipromellosa, magnesio stearato, amido glicolato di sodio (pH 3,0-5,0), acido stearico, e biossido di titanio. Detrol - Farmacologia Clinica Tolterodina è un antagonista competitivo dei recettori muscarinici. Sia la contrazione della vescica urinaria e salivazione sono mediati attraverso i recettori muscarinici colinergici. Dopo somministrazione orale, tolterodina è metabolizzato nel fegato, causando la formazione del derivato 5-idrossimetile, un metabolita farmacologicamente attivo. Il metabolita 5-idrossimetile, che presenta un'attività antimuscarinici simile a quella di tolterodina, contribuiscono all'effetto terapeutico. Sia la tolterodina e il metabolita 5-idrossimetil mostrano una elevata specificità per i recettori muscarinici, dal momento che entrambi mostrano attività trascurabile o affinità per altri recettori del neurotrasmettitore e altri potenziali bersagli cellulari, come ad esempio canali del calcio. Tolterodina ha un marcato effetto sulla funzione della vescica. Effetti sui parametri urodinamici prima e 1 e 5 ore dopo una singola dose di 6,4 mg di tolterodina a rilascio immediato sono stati determinati in volontari sani. I principali effetti di tolterodina a 1 e 5 ore erano un aumento urina residua, riflettendo un incompleto svuotamento della vescica, e una diminuzione della pressione del detrusore. Questi risultati sono coerenti con un'azione antimuscarinici sul tratto urinario inferiore. farmacocinetica In uno studio con una soluzione di 14 C-tolterodina in volontari sani che hanno ricevuto una dose orale di 5 mg, almeno il 77% della dose radiomarcata è stata assorbita. Tolterodina a rilascio immediato è rapidamente assorbito e le concentrazioni sieriche massime (C max) di solito si verificano entro 1 o 2 ore dopo la somministrazione della dose. C max e l'area sotto la curva concentrazione-tempo (AUC) determinato dopo dosaggio di tolterodina a rilascio immediato sono proporzionale alla dose nel range di 1 a 4 mg. L'assunzione di cibo aumenta la biodisponibilità di tolterodina (aumento medio del 53%), ma non influenza i livelli del metabolita 5-idrossimetile in metabolizzatori. Questo cambiamento non dovrebbe essere un problema di sicurezza e non è necessario aggiustamento della dose. Tolterodina è fortemente legato alle proteine plasmatiche, principalmente & alfa; 1 glicoproteina - acido. Le concentrazioni libere di tolterodina media 3,7% & plusmn; 0,13% nell'intervallo di concentrazione ottenuto in studi clinici. Il metabolita 5-idrossimetil non è la proteina ampiamente legato, con concentrazioni frazione non legata in media 36% & plusmn; 4,0%. Il rapporto sangue siero di tolterodina e medie metabolita 5-idrossimetil 0,6 e 0,8 rispettivamente, indicando che questi composti non distribuiscono estesamente negli eritrociti. Il volume di distribuzione di tolterodina in seguito alla somministrazione di una dose endovenosa 1,28 mg è 113 & plusmn; 26.7 L. Tolterodina è ampiamente metabolizzato dal fegato dopo somministrazione orale. La via metabolica principale coinvolge l'ossidazione del gruppo 5-metil ed è mediata dal citocromo P450 2D6 (CYP2D6) e porta alla formazione di un metabolita farmacologicamente attivo 5-idrossimetil. Inoltre il metabolismo porta alla formazione di acido 5-carbossilico e metaboliti acidi N-dealchilata 5-carbossilici, che rappresentano il 51% & plusmn; 14% e il 29% & plusmn; 6,3% dei metaboliti recuperati nelle urine, rispettivamente. La variabilità del metabolismo Un sottoinsieme (circa il 7%) della popolazione è privo di CYP2D6, l'enzima responsabile della formazione del metabolita 5-idrossimetil di tolterodina. Il percorso individuato del metabolismo per questi individui ( "metabolizzatori lenti") è dealchilazione attraverso il citocromo P450 3A4 (CYP3A4) per N - dealkylated tolterodina. Il resto della popolazione è denominato "metabolizzatori." Gli studi di farmacocinetica hanno rivelato che la tolterodina è metabolizzato a un ritmo più lento nei metabolizzatori lenti rispetto a metabolizzatori; questo determina concentrazioni sieriche significativamente più elevati di tolterodina e in concentrazioni trascurabili del metabolita 5-idrossimetile. In seguito alla somministrazione di una dose orale di 5 mg di 14 C-soluzione tolterodina a volontari sani, il 77% della radioattività è stata recuperata nelle urine e il 17% è stato recuperato nelle feci in 7 giorni. Meno dell'1% (& lt; 2,5% nei metabolizzatori lenti) della dose è stato recuperato come tolterodina intatto, e il 5% al 14% (& lt; 1% nei metabolizzatori lenti) è stato recuperato come il metabolita attivo 5-idrossimetil. Una sintesi di media (& plusmn; la deviazione standard) dei parametri farmacocinetici di tolterodina a rilascio immediato e il metabolita 5-idrossimetile in ampi (EM) e poveri (PM) metabolizzatori è fornita nella tabella 1. Questi dati sono stati ottenuti dopo dosi singole e multiple di tolterodina 4 mg somministrato due volte al giorno a 16 volontari maschi sani (8 EM, 8 PM). Tabella 1. Sintesi della Media (& plusmn; SD) parametri farmacocinetici di tolterodina e del suo metabolita attivo (5-idrossimetil metabolita) in volontari sani Farmacocinetica in popolazioni speciali Nella fase 1, gli studi a dosi multiple in cui è stato somministrato tolterodina immediato rilascio 4 mg (bid 2 mg), le concentrazioni sieriche di tolterodina e del metabolita 5-idrossimetile erano simili nei volontari sani anziani (di età compresa tra 64 attraverso 80 anni) e giovani sani volontari (di età inferiore a 40 anni). In un altro studio di fase 1, i volontari anziani (di età da 71 a 81 anni) sono stati dati tolterodina immediato rilascio 2 o 4 mg (1 o 2 mg bid). Le concentrazioni sieriche di tolterodina e del metabolita 5-idrossimetile in questi volontari anziani erano circa il 20% e il 50% in più, rispettivamente, rispetto a quanto riportato in giovani volontari sani. Tuttavia, differenze complessive sono state osservate in materia di sicurezza tra i pazienti più anziani e più giovani su tolterodina in fase 3, di 12 settimane, studi clinici controllati; Pertanto, si raccomanda un aggiustamento del dosaggio nei pazienti anziani tolterodina (vedi PRECAUZIONI, geriatrica Usa). La farmacocinetica di tolterodina non sono state stabilite nei pazienti pediatrici. La farmacocinetica di tolterodina a rilascio immediato e il metabolita 5-idrossimetil non sono influenzate dal genere. Medi C max di tolterodina (1.6 & micro; g / L nei maschi rispetto 2.2 & micro; g / L nelle donne) e il metabolita attivo 5-idrossimetil (2.2 & micro; g / L nei maschi rispetto 2.5 & micro; g / L nelle donne) sono simili in maschi e femmine che sono stati somministrati tolterodina immediato rilascio 2 mg. Valori medi di AUC di tolterodina (6.7 & micro; g ∙ h / L nei maschi rispetto 7.8 & micro; g ∙ H / L nelle femmine) e il metabolita 5-idrossimetile (10 & micro; g ∙ h / L nei maschi contro 11 & micro; g ∙ h / L nelle femmine) sono anche simili. L'emivita di eliminazione di tolterodina sia per i maschi e femmine è di 2,4 ore, e l'emivita del metabolita 5-idrossimetile è di 3,0 ore nelle femmine e 3,3 ore nei maschi. differenze farmacocinetiche dovute alla razza non sono state stabilite. Insufficienza renale può alterare in modo significativo la disposizione di tolterodina a rilascio immediato e dei suoi metaboliti. In uno studio condotto in pazienti con clearance della creatinina tra 10 e 30 ml / min, tolterodina a rilascio immediato e livelli di 5-idrossimetile metabolita erano circa 2 & ndash; 3 volte più alta nei pazienti con insufficienza renale rispetto ai volontari sani. I livelli di esposizione di altri metaboliti della tolterodina (per esempio acido tolterodina, N - dealkylated acido tolterodina, N - dealkylated tolterodina, e N - dealkylated tolterodina idrossilato) erano significativamente più elevati (10 & ndash; 30 volte) in pazienti con insufficienza renale rispetto ai volontari sani. Il dosaggio raccomandato per i pazienti con funzione renale ridotta in modo significativo è Detrol 1 mg due volte al giorno (vedere PRECAUZIONI, generali e DOSAGGIO E SOMMINISTRAZIONE). insufficienza epatica può alterare in modo significativo la disposizione di tolterodina a rilascio immediato. In uno studio condotto in pazienti cirrotici, l'emivita di eliminazione di tolterodina a rilascio immediato è stata più lunga nei pazienti cirrotici (media, 7,8 ore) rispetto ai volontari sani, giovani e anziani (media, da 2 a 4 ore). La clearance di tolterodina somministrato per via orale è stata sostanzialmente inferiore nei pazienti cirrotici (1.0 & plusmn; 1.7 L / h / kg) che nei volontari sani (5.7 & plusmn; 3.8 L / h / kg). La dose raccomandata per i pazienti con significativamente ridotta funzionalità epatica è Detrol 1 mg due volte al giorno (vedere PRECAUZIONI, generali e DOSAGGIO E SOMMINISTRAZIONE). Interazioni farmacologiche La fluoxetina è un inibitore selettivo della ricaptazione della serotonina e un potente inibitore dell'attività di CYP2D6. In uno studio per valutare l'effetto della fluoxetina sulla farmacocinetica di tolterodina a rilascio immediato e dei suoi metaboliti, è stato osservato che la fluoxetina significativamente inibito il metabolismo di tolterodina a rilascio immediato in metabolizzatori, con un conseguente aumento di 4,8 volte della tolterodina AUC. C'è stata una diminuzione del 52% nella C max e una diminuzione del 20% dell'AUC del metabolita 5-idrossimetile. La fluoxetina altera quindi la farmacocinetica in pazienti che altrimenti sarebbero metabolizzatori di tolterodina a rilascio immediato per assomigliare il profilo farmacocinetico nei metabolizzatori lenti. Le somme di concentrazioni sieriche non legate di tolterodina a rilascio immediato e il metabolita 5-idrossimetile sono solo superiore del 25% durante l'interazione. Nessun aggiustamento della dose è richiesto quando Detrol e fluoxetina sono somministrati in concomitanza. Altri farmaci metabolizzati da isoenzimi del citocromo P450 Tolterodina a rilascio immediato non causa interazioni clinicamente significative con altri farmaci metabolizzati dai principali enzimi CYP metabolico di droga. In vivo i dati di interazione farmacologica mostrano che tolterodina a rilascio immediato non determina clinicamente rilevante inibizione del CYP1A2, 2D6, 2C9, 2C19, o 3A4 come evidenziato dalla mancanza di influenza sulla droga marcatore caffeina, debrisochina, S-warfarin, e omeprazolo. Dati in vitro mostrano che tolterodina a rilascio immediato è un inibitore competitivo di CYP2D6 a concentrazioni elevate (Ki 1,05 & micro; M), mentre tolterodina rilascio immediato così come metabolita 5-idrossimetil sono privi di qualsiasi potenziale inibitorio significativo rispetto alle isoenzimi. L'effetto di 200 mg dose giornaliera di ketoconazolo sulla farmacocinetica di tolterodina a rilascio immediato è stato studiato in 8 volontari sani, i quali erano metabolizzatori poveri (vedere farmacocinetica, la variabilità del metabolismo per la discussione dei metabolizzatori lenti). In presenza di ketoconazolo, la Cmax e l'AUC di tolterodina è aumentato del 2 e 2,5 volte, rispettivamente. Sulla base di questi risultati, altri potenti inibitori del CYP3A quali altri antimicotici azolici (ad esempio, itraconazolo, miconazolo) o antibiotici macrolidi (ad esempio, eritromicina, claritromicina) o ciclosporina o vinblastina può anche portare ad un aumento delle concentrazioni plasmatiche di tolterodina (vedi precauzioni e dosaggio e AMMINISTRAZIONE). Nei volontari sani, la somministrazione concomitante di tolterodina immediato rilascio 4 mg (bid 2 mg) per 7 giorni e una singola dose di warfarin 25 mg il giorno 4 non ha avuto effetti sul tempo di protrombina, la soppressione del fattore VII, o sulla farmacocinetica di warfarin. Tolterodina immediata liberazione 4 mg (2 mg bid) non ha avuto effetti sulla farmacocinetica di un contraccettivo orale (etinilestradiolo 30 & micro; g / levonorgestrel 150 & micro; g) come evidenziato dal monitoraggio di etinilestradiolo e levonorgestrel nel corso di un ciclo di 2 mesi in volontarie sane. La somministrazione concomitante di tolterodina rilascio immediato fino a 8 mg (4 mg bid) per un massimo di 12 settimane con agenti diuretici, come indapamide, idroclorotiazide, triamterene, bendroflumetiazide, clorotiazide, methylchlorothiazide o furosemide, non ha causato alcun elettrocardiografico negativo (ECG) effetti . elettrofisiologia cardiaca L'effetto di 2 mg BID e 4 mg BID di tolterodina a rilascio immediato (IR) sull'intervallo QT è stata valutata in un crossover a 4 vie, (moxifloxacina 400 mg QD) studio in doppio cieco, placebo e con controllo attivo in maschi sani (N = 25) e femminile (n = 23) dei volontari di età compresa tra 18 & ndash; 55 anni. I soggetti dello studio [rappresentazione approssimativamente uguale di metabolizzatori veloci del CYP2D6 (EMS) e metabolizzatori lenti (PM)] completato sequenziali periodi di 4 giorni di trattamento con moxifloxacina 400 mg QD, tolterodina 2 mg BID, tolterodina 4 mg BID, e placebo. La dose BID 4 mg di tolterodina IR (due volte la dose massima raccomandata) è stato scelto perché questa dose si traduce in un'esposizione tolterodina simile a quella osservata in seguito a somministrazione concomitante di tolterodina 2 mg due volte con potenti inibitori del CYP3A4 in pazienti che sono metabolizzatori lenti del CYP2D6 (vedere PRECAUZIONI , interazioni farmacologiche). intervallo QT è stata misurata in un periodo di 12 ore dopo la somministrazione, compreso il tempo di concentrazione plasmatica di picco (T max) di tolterodina e allo stato stazionario (4 ° giorno di dosaggio). La tabella 2 riassume la variazione media dal basale a stato stazionario nel corretto intervallo QT (QTc) rispetto al placebo al momento della tolterodina picco (1 ora) e moxifloxacina (2 ore) concentrazioni. Entrambi Fridericia di (QTcF) e un metodo di popolazione-specifici (QTCP) sono stati utilizzati per correggere l'intervallo QT per la frequenza cardiaca. Nessun singolo metodo di correzione QT è conosciuto per essere più validi. intervallo QT è stata misurata manualmente ea macchina, e dati da entrambi sono rappresentati. L'aumento medio della frequenza cardiaca associato ad una dose / giorno 4 mg di tolterodina in questo studio era 2,0 battiti / minuto e 6.3 battiti / minuto con 8 mg / die tolterodina. La variazione della frequenza cardiaca con moxifloxacina era di 0,5 battiti / minuto. Tabella 2. Media (CI) variazione del QTc dal basale a stato stazionario (4 ° giorno di dosaggio) a T max (rispetto al placebo) QTcF (msec) (manuale) La ragione per la differenza tra la macchina e lettura manuale dell'intervallo QT è chiaro. L'effetto QT di tolterodina compresse a rilascio immediato apparso maggiore per 8 mg / giorno (due volte la dose terapeutica) rispetto a 4 mg / giorno. L'effetto di tolterodina 8 mg / die non era grande come quella osservata dopo quattro giorni di somministrazione terapeutica con il controllo attivo moxifloxacina. Tuttavia, gli intervalli di confidenza sovrapposti. L'effetto di tolterodina sull'intervallo QT è risultata correlare con concentrazione plasmatica di tolterodina. Ci sembrava essere una maggiore dell'intervallo QTc aumento dei metabolizzatori lenti del CYP2D6 rispetto ai metabolizzatori veloci del CYP2D6 dopo il trattamento tolterodina in questo studio. Questo studio non è stato progettato per fare confronti statistici diretti tra farmaci o livelli di dose. Non c'è stata alcuna associazione di torsioni di punta nella esperienza internazionale post-marketing con Detrol o Detrol LA (vedi PRECAUZIONI, i pazienti con congenite o acquisite Prolungamento dell'intervallo QT). Studi clinici Detrol compresse sono stati valutati per il trattamento della vescica iperattiva con sintomi di incontinenza da urgenza urinaria, urgenza e frequenza in quattro studi randomizzati, in doppio cieco, controllati con placebo, di 12 settimane. Un totale di 853 pazienti ha ricevuto Detrol 2 mg due volte al giorno e 685 pazienti hanno ricevuto placebo. La maggior parte dei pazienti era di razza caucasica (95%) e femmine (78%), con un'età media di 60 anni (range da 19 a 93 anni). All'inizio dello studio, quasi tutti i pazienti che avevano percepito l'urgenza e la maggior parte dei pazienti avevano aumentato la frequenza delle minzioni e incontinenza da urgenza. Queste caratteristiche erano ben bilanciate tra i gruppi di trattamento per gli studi. Gli endpoint di efficacia per lo studio 007 (vedi tabella 3) incluso il cambiamento dal basale per: Numero di episodi di incontinenza per settimana Numero di minzioni nelle 24 ore (una media di oltre 7 giorni) Volume di urina escreta per minzione (in media più di 2 giorni) Gli endpoint di efficacia per gli studi 008, 009, e 010 (vedi tabella 4) erano identici agli endpoint di cui sopra con l'eccezione che il numero di episodi di incontinenza era ogni 24 ore (media su 7 giorni). Tabella 3. Intervalli di confidenza al 95% (CI) per la differenza tra Detrol (bid 2 mg) e placebo per la variazione media alla settimana 12 rispetto al basale Studio 007 Indicazioni e impiego per Detrol Detrol compresse sono indicati per il trattamento della vescica iperattiva con sintomi di urgenza urinaria incontinenza, urgenza e frequenza. Controindicazioni Detrol compresse sono controindicati nei pazienti con ritenzione urinaria, ritenzione gastrica, o non controllata glaucoma ad angolo chiuso. Detrol viene anche controindicato nei pazienti che hanno dimostrato ipersensibilità al farmaco o ai suoi ingredienti, o di fesoterodina fumarato compresse a rilascio prolungato che, come Detrol, sono metabolizzati a 5-idrossimetil tolterodina. Avvertenze Anafilassi ed angioedema richiedono il ricovero ospedaliero e le cure mediche di emergenza si sono verificati con le prime o le successive dosi di Detrol. In caso di difficoltà di respirazione, l'ostruzione delle vie aeree superiori, o caduta della pressione arteriosa, Detrol deve essere interrotto e la terapia appropriata prontamente fornito. Precauzioni Generale Rischio di ritenzione urinaria e ritenzione gastrica Detrol compresse deve essere somministrato con cautela a pazienti con clinicamente significativa un'ostruzione del flusso vescicale a causa del rischio di ritenzione urinaria e di pazienti affetti da disturbi ostruttivi gastrointestinali, come la stenosi pilorica, a causa del rischio di ritenzione gastrica (vedi Controindicazioni). Diminuzione motilità gastrointestinale Detrol, come altri farmaci antimuscarinici, deve essere usato con cautela nei pazienti con ridotta motilità gastrointestinale. Controllata glaucoma ad angolo chiuso Detrol deve essere usato con cautela nei pazienti in trattamento per glaucoma ad angolo stretto. Sistema Nervoso Centrale (SNC) Effetti Detrol viene associato ad effetti anticolinergici sistema nervoso centrale (SNC), tra cui vertigini e sonnolenza (vedere le reazioni avverse). I pazienti devono essere monitorati per segni di effetti anticolinergici sul SNC, in particolare dopo l'inizio del trattamento o aumentare la dose. Consigliare ai pazienti di non guidare o usare macchinari pesanti fino a quando gli effetti della droga sono stati determinati. Se un paziente manifesta effetti anticolinergici sul SNC, devono essere considerati una riduzione del dosaggio o la sospensione del farmaco. Ridotto epatica e funzione renale Per i pazienti con significativamente ridotta funzionalità epatica o renale, la dose raccomandata di Detrol è di 1 mg due volte al giorno (vedere farmacologia clinica Farmacocinetica in popolazioni speciali). Detrol deve essere usato con cautela nei pazienti con miastenia grave, una malattia caratterizzata da ridotta attività colinergica a livello della giunzione neuromuscolare. I pazienti con congenita o acquisita Prolungamento dell'intervallo QT In uno studio dell'effetto di tolterodina compresse a rilascio immediato sul tratto QT (vedi FARMACOLOGIA CLINICA, Elettrofisiologia cardiaca), l'effetto sull'intervallo QT apparso maggiore per 8 mg / giorno (due volte la dose terapeutica) rispetto a 4 mg / giorno ed è stata più pronunciata nei metabolizzatori lenti del CYP2D6 (PM) rispetto metabolizzatori (EMS). L'effetto di tolterodina 8 mg / die non era grande come quella osservata dopo quattro giorni di somministrazione terapeutica con il controllo attivo moxifloxacina. Tuttavia, gli intervalli di confidenza sovrapposti. Queste osservazioni dovrebbero essere considerati nelle decisioni cliniche di prescrivere Detrol per i pazienti con una storia nota di prolungamento dell'intervallo QT o in pazienti che stanno assumendo classe IA (ad esempio chinidina, procainamide) o classe III (es: amiodarone, sotalolo) farmaci antiaritmici (vedere precauzioni, interazioni farmacologiche ). Non c'è stata alcuna associazione di torsioni di punta nella esperienza internazionale post-marketing con Detrol o Detrol LA. Informazioni per i pazienti I pazienti devono essere informati che gli agenti antimuscarinici, come Detrol possono produrre i seguenti effetti: visione offuscata, vertigini, o sonnolenza. I pazienti devono essere avvertiti di prestare cautela nelle decisioni di impegnarsi in attività potenzialmente pericolose fino a quando gli effetti della droga sono stati determinati. Interazioni farmacologiche Ketoconazolo, un inibitore dell'enzima CYP3A4 metabolizzazione di droga, è aumentato in modo significativo le concentrazioni plasmatiche di tolterodina quando co-somministrato a soggetti che erano metabolizzatori lenti (vedere farmacologia clinica La variabilità nel metabolismo e interazioni tra farmaci). Per i pazienti trattati con ketoconazolo o altri potenti inibitori del CYP3A4, come altri antimicotici azolici (ad esempio itraconazolo, miconazolo) o antibiotici macrolidi (ad esempio eritromicina, claritromicina) o ciclosporina o vinblastina, la dose raccomandata di Detrol è di 1 mg due volte al giorno (vedi DOSAGGIO E SOMMINISTRAZIONE) . Drug-laboratorio-test Interazioni Le interazioni tra prove di tolterodina e di laboratorio non sono stati studiati. Cancerogenesi, mutagenesi, effetti sulla fertilità studi di carcinogenicità con tolterodina sono stati condotti in topi e ratti. Alla dose massima tollerata nei topi (30 mg / kg / die), femmine di ratto (20 mg / kg / giorno) e ratti maschi (30 mg / kg / die), valori AUC ottenuti per tolterodina erano 355, 291, e 462 & micro; g ∙ h / L, rispettivamente. In confronto, il valore AUC umana per una dose di 2 mg somministrata due volte al giorno è stimato a 34 & micro; g ∙ H / L. Così, l'esposizione tolterodina negli studi di cancerogenesi era compresa tra 9 e 14 volte superiore al previsto negli esseri umani. Nessun aumento nei tumori è stato trovato nel topo o ratto. Non ci sono effetti mutageni di tolterodina sono stati rilevati in una batteria di test in vitro, compresi test di mutazione batterica (test di Ames) in 4 ceppi di Salmonella typhimurium e in 2 ceppi di Escherichia coli, un saggio di mutazione genica in cellule di linfoma L5178Y del mouse, e aberrazione cromosomica prove in linfociti umani. Tolterodine Negativo anche in vivo nel test del micronucleo di midollo osseo nel topo. Nei topi femmine trattati per 2 settimane prima dell'accoppiamento e durante la gestazione con 20 mg / kg / die (corrispondente al valore di AUC di circa 500 & micro; g ∙ h / L), né effetti sulla capacità riproduttiva o sulla fertilità sono stati osservati. Sulla base dei valori di AUC, l'esposizione sistemica era di circa 15 volte superiore negli animali che negli esseri umani. Nei topi maschi, una dose di 30 mg / kg / die non ha indotto alcun effetto avverso sulla fertilità. Gravidanza Gravidanza categoria C A dosi orali di 20 mg / kg / giorno (circa 14 volte l'esposizione umana), non anomalie o malformazioni sono stati osservati nei topi. Quando somministrata a dosi di 30 a 40 mg / kg / giorno, tolterodina ha dimostrato di essere embrioletali, ridurre il peso fetale, e aumentare l'incidenza di anomalie fetali (palatoschisi, anomalie digitali, emorragia intra-addominale, e varie anomalie scheletriche, principalmente ridotta ossificazione) nei topi. A queste dosi, i valori di AUC erano circa 20- a 25 volte superiore a quello negli esseri umani. Conigli trattati per via sottocutanea alla dose di 0,8 mg / kg / die L'AUC di 100 & micro; g ∙ H / L, che è di circa 3 volte superiore a quello risultante dalla dose umana. Questa dose non ha comportato alcuna embriotossicità o teratogenicità. Non ci sono studi di tolterodina in donne in gravidanza. Pertanto, Detrol deve essere usato durante la gravidanza solo se il potenziale beneficio per la madre giustifica il potenziale rischio per il feto. Le madri che allattano Tolterodina è escreto nel latte nei topi. Prole di topi di sesso femminile trattate con tolterodina 20 mg / kg / giorno durante il periodo di allattamento era leggermente ridotto aumento del peso corporeo. La prole riguadagnato il peso durante la fase di maturazione. Non è noto se la tolterodina sia escreto nel latte umano; Pertanto, Detrol non deve essere somministrato durante l'allattamento. Una decisione dovrebbe essere se interrompere l'allattamento o interrompere Detrol nelle donne che allattano. uso pediatrico L'efficacia nella popolazione pediatrica non è stata dimostrata. Due fase pediatrica 3 randomizzato, in doppio cieco, controllati con placebo di 12 settimane sono stati condotti utilizzando tolterodina a rilascio prolungato (Detrol LA) capsule. Un totale di 710 pazienti pediatrici (486 su Detrol LA e 224 con placebo) di età compresa tra 5 & ndash; 10 anni con frequenza urinaria e incontinenza da urgenza urinaria sono stati studiati. La percentuale di pazienti con infezioni del tratto urinario è stata maggiore nei pazienti trattati con Detrol LA (6,6%) rispetto ai pazienti che hanno ricevuto placebo (4,5%). disturbi del comportamento e l'attenzione aggressivi, anormali e iperattivi si è verificato nel 2,9% dei bambini trattati con Detrol LA rispetto al 0,9% dei bambini trattati con placebo. Usa Geriatric Dei 1120 pazienti che sono stati trattati nei quattro di fase 3, gli studi di 12 settimane clinici di Detrol, 474 (42%) sono stati 65 e 91 anni di età. Non sono state osservate differenze di sicurezza tra i pazienti più anziani e più giovani (vedere farmacologia clinica Farmacocinetica in popolazioni particolari). Reazioni avverse La fase 2 e 3 programma di studi clinici per Detrol compresse inclusi 3071 pazienti che sono stati trattati con Detrol (N = 2133) o placebo (n = 938). I pazienti sono stati trattati con 1, 2, 4 o 8 mg / giorno fino a 12 mesi. Non ci sono differenze nel profilo di sicurezza di tolterodina sono stati identificati sulla base di età, sesso, razza, o il metabolismo. I dati descritti di seguito riflettono l'esposizione a Detrol bid 2 mg in 986 pazienti e con il placebo in 683 pazienti esposti per 12 settimane in cinque fase 3, gli studi clinici controllati. Poiché gli studi clinici sono condotti in condizioni molto diverse, velocità di reazione avverse osservate negli studi clinici di un farmaco non può essere direttamente confrontati con i tassi negli studi clinici di un altro farmaco, pertanto potrebbero non riflettere i tassi osservati nella pratica. Le informazioni negative reazione da studi clinici, tuttavia, forniscono una base per identificare gli eventi avversi che sembrano essere correlati al consumo di droga e tassi di approssimazione. Sessantasei per cento dei pazienti trattati con Detrol 2 mg bid ha riportato eventi avversi contro il 56% dei pazienti trattati con placebo. I più comuni eventi avversi riportati da pazienti trattati con Detrol erano secchezza delle fauci, cefalea, costipazione, vertigini / vertigini e dolori addominali. La secchezza della bocca, stipsi, disturbi della visione (anomalie di alloggio), ritenzione urinaria, e xeroftalmia sono previsti effetti collaterali di agenti antimuscarinici. La secchezza della bocca è stato l'evento avverso più frequentemente riportati nei pazienti trattati con Detrol 2 mg bid negli studi clinici di fase 3, che si verificano nel 34,8% dei pazienti trattati con Detrol e il 9,8% dei pazienti trattati con placebo. Uno per cento dei pazienti trattati con Detrol interrotto il trattamento a causa di secchezza delle fauci. La frequenza di sospensione a causa di eventi avversi è stato più alto durante le prime 4 settimane di trattamento. Sette per cento dei pazienti trattati con Detrol 2 mg bid sospeso il trattamento a causa di eventi avversi rispetto al 6% dei pazienti trattati con placebo. Gli eventi avversi più comuni che portano alla sospensione del Detrol sono state capogiri e mal di testa. Tre per cento dei pazienti trattati con Detrol 2 mg bid ha riportato un evento avverso grave contro il 4% dei pazienti trattati con placebo. cambiamenti significativi nella ECG QT e QTc non sono state dimostrate nei pazienti clinica di studio trattati con Detrol 2 mg bid. Tabella 5 elenca gli eventi avversi riportati in 1% o più dei pazienti trattati con Detrol 2 mg bid negli studi di 12 settimane. Gli eventi avversi sono segnalati indipendentemente dalla causalità. Tabella 5. Incidenza * (%) di eventi avversi Superamento Placebo Tasso e riportati in & gt; 1% dei pazienti trattati con compresse Detrol (BID 2 mg) in 12 settimane, di Fase 3 studi clinici Sorveglianza post-marketing I seguenti eventi sono stati riportati in associazione all'uso di tolterodina in tutto il mondo l'esperienza post-marketing: Generale: anafilassi ed angioedema; Cardiovascolari: tachicardia, palpitazioni, edema periferico; Centrale / nervoso periferico: confusione, disorientamento, disturbi della memoria, allucinazioni. I rapporti di peggioramento dei sintomi della demenza (ad esempio confusione, disorientamento, illusione) sono stati riportati dopo la terapia tolterodina è stata iniziata nei pazienti che assumono inibitori della colinesterasi per il trattamento della demenza. Poiché questi eventi spontaneamente riportati sono dall'esperienza post-marketing in tutto il mondo, la frequenza di eventi e il ruolo di tolterodina nella loro causalità non può essere determinato in modo attendibile. sovradosaggio A 27 mesi bambino che ha ingerito 5-7 Detrol compresse 2 mg è stata trattata con una sospensione di carbone attivo ed è stato ricoverato in ospedale durante la notte con i sintomi di secchezza della bocca. Il bambino completamente recuperato. Gestione del sovradosaggio Il sovradosaggio con Detrol può potenzialmente causare gravi effetti anticolinergici centrali e dovrebbe essere trattato di conseguenza. monitoraggio ECG è raccomandato in caso di sovradosaggio. In cani, sono state osservate variazioni dell'intervallo QT (lieve prolungamento del 10% al 20%) alla dose suprapharmacologic di 4,5 mg / kg, che è circa 68 volte superiore alla dose raccomandata. Negli studi clinici su volontari sani e pazienti, prolungamento dell'intervallo QT è stato osservato con tolterodina a rilascio immediato a dosi fino a 8 mg (4 mg bid) e dosi più elevate non sono stati valutati (vedi PRECAUZIONI, i pazienti con congenita o acquisita Prolungamento dell'intervallo QT). Detrol Dosaggio e somministrazione La dose iniziale raccomandata di Detrol compresse è di 2 mg due volte al giorno. La dose può essere ridotta a 1 mg due volte al giorno in base alla risposta individuale e della tollerabilità. Per i pazienti con significativamente ridotta funzionalità epatica o renale o che sono attualmente in corso farmaci che sono potenti inibitori del CYP3A4, la dose raccomandata di Detrol è di 1 mg due volte al giorno (vedi precauzioni, Generale. PRECAUZIONI, ridotto epatica e renale. E precauzioni, Drug interazioni). Come viene fornito Detrol Detrol Tablets 1 mg (bianche, rotonde, biconvesse, compresse rivestite con film incisi con archi sopra e sotto le lettere "A") e Detrol compresse 2 mg (bianche, rotonde, biconvesse, compresse rivestite con film incisi con archi sopra e sotto il lettere "DT") sono forniti come segue: Bottiglie di 60 mg 1 NDC 0009-4541-02 2 mg NDC 0009-4544-02 Bottiglie di 500 mg 1 NDC 0009-4541-03 2 mg NDC 0009-4544-03 Unità Dose Confezione da 140 mg 1 NDC 0009-4541-01 2 mg NDC 0009-4544-01 Conservare a 25 & deg; C (77 & deg; F); escursioni permesso di 15 & ndash; 30 & deg; C (59 & ndash; 86 & deg; C) [vedi USP Controlled temperatura ambiente] (DTL). INFORMAZIONI PER IL PAZIENTE Detrol & reg; (DE-controllo) (compresse tolterodina tartrato) Leggere le informazioni sul paziente che viene fornito con Detrol prima di iniziare a usarlo e ogni volta che si riceve una ricarica. Ci possono essere nuove informazioni. Questo opuscolo non prende il posto di parlare con il medico circa la sua condizione o il trattamento. Solo il medico può determinare se il trattamento con Detrol è giusto per te. Detrol è un farmaco di prescrizione per gli adulti usati per trattare i seguenti sintomi a causa di una condizione chiamata vescica iperattiva: Urge incontinenza urinaria: un forte bisogno di urinare con perdite o bagnanti incidenti Urgenza: un forte bisogno di urinare subito Frequenza: urinare spesso Detrol La (tolterodina tartrato esteso capsule a rilascio) non ha aiutato i sintomi della vescica iperattiva, quando studiato nei bambini. Qual è la vescica iperattiva? La vescica iperattiva succede quando non si può controllare il muscolo della vescica. Quando il muscolo si contrae troppo spesso o non possono essere controllati, si ottiene sintomi della vescica iperattiva, che sono la perdita di urina (incontinenza da urgenza urinaria), necessità di urinare subito (urgenza), e che hanno bisogno di urinare spesso (frequenza). Chi non dovrebbe prendere Detrol? Non prendere Detrol se: non sono in grado di svuotare la vescica (ritenzione urinaria) Hanno ritardato o lento svuotamento dello stomaco (ritenzione gastrica) Hai un problema dell'occhio chiamata "incontrollato glaucoma ad angolo chiuso" Sono allergica al Detrol o ad uno qualsiasi dei suoi ingredienti. Vedere la fine di questo foglio per una lista completa degli ingredienti Sono allergico a TOVIAZ che contiene fesoterodina. Che cosa devo dire al mio medico prima di iniziare Detrol? Prima di iniziare Detrol, informare il medico su tutti i tuoi condizioni mediche e di altro tipo che possono influenzare l'uso di Detrol, tra cui: problemi di stomaco o intestinali o problemi di stitichezza Problemi svuotare la vescica o se si dispone di un flusso di urina debole Il trattamento per un problema agli occhi chiamata glaucoma ad angolo chiuso problemi al fegato problemi renali Informi il medico di tutti i farmaci che si prendono, tra prescrizione e farmaci non soggetti a prescrizione, vitamine e integratori a base di erbe. Come devo prendere Detrol? Per un elenco completo, si rivolga al medico o al farmacista. Chiamate il vostro medico per un consiglio medico circa gli effetti collaterali. Puoi segnalare gli effetti collaterali a FDA al numero 1-800-FDA-1088. Potrebbe essere pericoloso. Se desiderate maggiori informazioni, parlare con il medico.
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